Dans les coulisses de la fabrication du vaccin de BioNtech

En quelques mois, l’usine de Marbourg, en Allemagne, s’est métamorphosée. C’est dans cette petite installation que devraient être produits en 2021 un quart des doses du vaccin à ARN messager mis au point contre le Covid-19 par le laboratoire allemand BioNTech et son partenaire Pfizer.

La fabrication de l’un des vaccins les plus innovants au monde démarre dans une petite pièce vide, à l’exception d’une paillasse, de portoirs pour flacons et d’un bioréacteur. Pourtant, dans deux jours, les 50 litres de matériel génétique fabriqués ici suffiront pour produire 8 millions de doses de vaccins contre le coronavirus.

Il y a encore six mois, les 300 employés de cette usine de Marbourg, en Allemagne, n’avaient jamais travaillé avec de l’acide ribonucléique messager (ARNm). Ils développaient des anticorps contre le cancer pour la société suisse Novartis. Depuis, BioNTech a racheté l’usine pour accélérer la production de ces vaccins dont le monde espère qu’ils mettront fin à la pandémie.

Toute l’équipe est désormais formée à la production du BNT162b, le premier vaccin à ARN messager homologué par les autorités sanitaires, qui est fabriqué en partenariat avec le groupe pharmaceutique américain Pfizer.

“C’est une première pour nous tous, s’enthousiasme Valeska Schilling, directrice de la production chez BioNTech. C’était vraiment motivant : nous sommes à la pointe de l’innovation scientifique.”

Comme dans un film de science-fiction

Si l’usine doit aller vite pour produire l’ARN messager, ses techniciens doivent procéder lentement – ils ne doivent pas perturber l’air filtré et purifié qui souffle du plafond. Avec leurs combinaisons bleues et leurs bottes blanches antistatiques, ils ressemblent à des astronautes. Sans contexte, on pourrait croire qu’ils participent au tournage d’un film de science-fiction et non à l’exploration des frontières de la nanomédecine.

Pourtant, cette fois, le processus est une mise en scène : BioNTech fait visiter ses installations aux journalistes, et la salle de fabrication de l’ARNm n’est donc pas complètement stérile. Les liquides contenus dans les flacons ne sont que de l’eau – les matériaux du vaccin le plus recherché du monde coûtent trop cher pour être gaspillés.

Manfred Brunen, responsable science et technologie pour la fabrication à l’usine, explique que les flacons qui contiennent les vrais modèles d’ADN et d’enzymes utilisées pour fabriquer l’ARNm ne sont pas bien différents. “On voit à peine un petit trouble. C’est tout, affirme-t-il. Rien de bien excitant.” Contrairement à l’aspect scientifique du processus et à son échelle.

L’installation de Marbourg est très modeste : avec ses 1 800 mètres carrés, elle ressemble à un petit immeuble d’habitation. Pourtant, l’usine est censée produire environ un quart des 2,5 milliards de doses que Pfizer et BioNTech ont promis de produire cette année. À titre de comparaison, le bâtiment de l’usine de Pfizer à Kalamazoo, dans le Michigan, où le vaccin est fabriqué et mis en bouteilles, fait plus de 90 000 mètres carrés.

Une production miniaturisée

La taille de l’usine de Marburg reflète à quel point la production des médicaments à base d’ARNm ne nécessite pas de grandes installations. La plupart des vaccins conventionnels sont fabriqués en cultivant un virus affaibli soit dans des œufs de poule, c’est-à-dire que des centaines ou des milliers d’œufs stérilisés doivent être stockés, soit dans des cultures cellulaires, à l’intérieur de grandes cuves métalliques qui ressemblent à celles d’une brasserie.

De nombreuses recherches ont été menées pour miniaturiser la production des vaccins, explique Anne Moore, chercheuse en biochimie à l’université de Cork, spécialisée dans la conception de ce type de produits. Mais pour les vaccins utilisant des cultures cellulaires, ce qui est le cas des vaccins d’AstraZeneca et de Johnson & Johnson, les méthodes conventionnelles sont nécessaires.

Lorsque BioNTech est arrivé à Marbourg, le personnel a remisé les cuves en acier de 2 500 litres utilisées auparavant pour les cultures cellulaires – si hautes qu’il faut des escaliers pour en atteindre le sommet.

Les vaccins à base d’ARN reproduisent le code génétique d’un agent pathogène, dans ce cas la protéine spike du coronavirus. Les cellules de l’organisme [qui reçoit ce type de vaccin] apprennent alors à produire des antigènes contre lui. Comme il s’agit d’une technique moléculaire, les substances peuvent être fabriquées à une échelle beaucoup plus petite. “Cela ne signifie pas que les vaccins à ARNm peuvent résoudre toutes les maladies, mais cela fonctionne pour le coronavirus”, insiste Anne Moore.

À Marburg, le vaccin est produit en quatre étapes. Tout commence dans l’une des deux petites salles où les techniciens versent les flacons d’ADN et d’enzymes dans les bioréacteurs. Cela nécessite une paillasse spéciale, équipée d’un système de filtrage d’air perfectionné afin d’en garantir la stérilité.

 Claire Olivès
Claire Olivès

“Il faut entre huit et neuf heures rien que pour tout transférer dans ce bioréacteur, explique Manfred Brunen. Certaines étapes doivent être réalisées à un moment très précis – comme démarrer une réaction, puis l’arrêter.”

“Cest là que la magie opère”

En regardant le bioréacteur, il est difficile de comprendre la complexité du processus. Il ressemble à un tambour en acier alimenté par des tubes et des pompes, et garni d’un sac en plastique géant. Ces sacs spécialisés sont très demandés par les fabricants de vaccins, aussi chacun d’entre eux doit-il être contrôlé pour y repérer les fuites ou les détériorations.

Ensuite, la substance du bioréacteur est versée dans des tambours qui filtrent les restes de la “soupe” d’enzymes et d’ADN, pour ne laisser que l’ARNm.

L’ARNm purifié est ensuite envoyé dans quatre pièces différentes, chacune équipée des mêmes récipients en acier et de pompes. Les pompes “ressemblent à des boîtes à chaussures, explique Valeska Schilling, qui ajoute : C’est là que la magie opère.”

Pour pouvoir pénétrer dans les cellules du corps sans être détruit, l’ARN messager doit être véhiculé dans des gouttelettes de graisse appelées nanoparticules lipidiques, d’un diamètre de 0,1 micron seulement. Les pompes assurent l’encapsulation de l’ARN par les lipides.

Il faut jusqu’à treize jours pour fabriquer un lot de vaccins. Ce sont les tests qui prennent le plus de temps : chaque lot nécessite plusieurs semaines d’analyse et de contrôle de qualité. Cette étape est également ce qui occupe la majeure partie de l’espace de l’établissement – les laboratoires n’occupent à eux seuls qu’un étage et demi.

Encore plus vite ?

Une fois approuvés, les lots sont expédiés dans des camions réfrigérés vers des installations partenaires en Europe pour l’étape de “remplissage et finition”. Le vaccin est à nouveau contrôlé, puis mis en flacons.

En temps normal, la mise en place d’une nouvelle usine prendrait environ un an. Grâce au personnel de Marbourg et aux autorités allemandes, l’installation a été approuvée en quelques semaines. Les autorités de réglementation ont surveillé chaque étape – elles étaient également impatientes de découvrir et comprendre cette technologie, explique Valeska Schilling.

La directrice de la production est étonnée de la rapidité avec laquelle son équipe s’est adaptée. Mais le processus n’est pas encore assez rapide pour sa famille et ses amis : “Tout le monde me demande : ‘Alors ? Pourquoi c’est si long ?’”

Erika Solomon – Courrier international.fr